Reprodukčná imunológia

Fyziologické tehotenstvo, ktoré je ukončené pôrodom zdravého novorodenca, je podmienené vzájomnou súhrou neuroendokrinnej sústavy a imunitného systému. Je charakterizované výraznými adaptačnými zmenami v tele matky zo strany všetkých orgánových systémov. Plod, ako imunologicky cudzie tkanivo v tele matky, je chránený pred odlúčením – teda potratom, či predčasným pôrodom – mnohými mechanizmami, ako napr. vzájomným vplyvom hormónov, imunokompetentných buniek a cytokínov. Ak všetko funguje správne, žena počne, donosí a porodí zdravé dieťa. Lenže ani príroda sa nevyvaruje chýb a zložitá regulačná sústava môže zlyhať.

Čo je to imunitný dozor

Imunitný dozor vnútri ľudského tela má mnoho povinností, ktoré možno zhrnúť do jednej podmienky – šetriť vlastné zdravé tkanivá a zároveň napádať a odstraňovať všetko ostatné. To znamená nielen choroboplodné zárodky, ale i poškodené (zostarnuté, opotrebované, infekciou napadnuté alebo nádorovo zvrhnuté) tkanivá vlastného tela. Aby imunita rozoznala „svoje“ od „cudzieho“, vykonáva sa počas zrenia imunitnej sústavy (u človeka približne v čase narodenia) čosi ako „inventarizácia“ vlastných tkanív. Princíp zdanlivo jednoduchý však skrýva nejedno úskalie. Napríklad práve zrelé pohlavné bunky – spermie u chlapcov a vajíčka u dievčat – sa objavujú v tele až okolo puberty, dlho po ukončení imunologického zrenia. Imunitná sústava ich teda všeobecne vníma ako cudzie a vo vlastnom tele môžu prežiť opäť len vďaka mnohým zvláštnym ochranným opatreniam. Treba pripomenúť, že aj počas gravidity musí materský organizmus dokázať tolerovať v maternici sa vyvíjajúci plod, ktorý nesie časť otcovských, t.j. cudzích antigénov.

Možné negatívne vplyvy imunitného systému na reprodukciu

Neplodnosť je alarm, že v tele nie je všetko v poriadku.  Príčiny neplodnosti môžu byť anatomické, hormonálne, genetické, ale aj imunitné. Poruchy imunitného systému môžu  zasiahnuť do reprodukčného procesu na viacerých úrovniach.  Môžu negatívne ovplyvniť aktivitu endokrinných žliaz, ktoré sú nutné pre optimálne fungovanie gonád (typickým príkladom je tzv. predčasné ovariálne zlyhanie). Takisto môžu priamo poškodzovať reprodukčné tkanivá ženy aj muža zápalovou reakciou. Dokážu negatívne ovplyvniť pohyblivosť mužských pohlavných buniek, ale  aj samotný proces oplodnenia vajíčka.

Abnormálne fungujúci  imunitný systém môže zabrániť uhniezdeniu vajíčka a správnemu vývoju placenty. Môže byť príčinou abnormálneho rozpoznávania aloantigénov na bunkách embrya, čo vedie k poškodzujúcej reakcii namierenej proti plodu. Strata plodu môže byť takisto indukovaná negatívnym pôsobením antifosfolipidových protilátok na cievne zásobenie plodu. Poruchy regulácie imunitného systému je aj súčasťou patologických stavov spojených s graviditou akými sú eklampsia a preeklampsia.

Na imunologické príčiny neplodnosti treba myslieť v prvom rade u žien trpiacich nejakou autoimunitnou chorobou (systémový lupus erytematodes, juvenilná artritída, niektoré poruchy funkcie štítnej žľazy, niektoré typy cukrovky). Aj autoimunitné poruchy tvorby a funkcie spermií sú častejšie u mužov trpiacich nejakou celkovou poruchou imunity.

Čo vlastne znamená reprodukčná imunológia?

Reprodukčná imunológia skúma, v patologickom zmysle slova imunitné reakcie organizmu namierené proti reprodukčným tkanivám, reprodukčným bunkám alebo ich štruktúram, ktoré sa podieľajú nepriamo na procesoch súvisiacich s plodnosťou – s procesom oplodnenia, donosenia a pôrodu živého a zdravého dieťaťa. Vychádza sa z faktu, že plod je tzv. semitransplantát, čo znamená, že polovička buniek je cudzích, dodaných otcom. Imunitný systém funguje na princípe schopnosti rozlišovať vlastné a cudzie. Vlastné toleruje, proti nevlastným reaguje rôznymi mechanizmami. Preto môžeme povedať, že tehotenstvo je imunologicky podmienený stav. Plod sa môže vyvíjať iba vďaka stavu imunosupresie (potlačenie imunitných reakcií), čo nazývame imunologická tolerancia. Imunitný systém v tomto prípade toleruje nevlastné – cudzie. To znamená, že za fyziologických okolností je v priebehu celého tehotenstva znížený počet a funkcia imunokompetentných buniek. Mechanizmy imunotolerancie a ich poruchy sú stále pozorne skúmané vedcami a sú jednou z hlavných náplní reprodukčnej imunológie.

Neplodnosť páru je podľa WHO definovaná ako neschopnosť počať dieťa po 1 roku pravidelného nechráneného sexuálneho styku.  Uvádza sa, že v súčasnej dobe sa problematika porúch plodnosti  v celosvetovom meradle týka asi 10-15% párov vo fertilnom veku, pre vyspelé krajiny uvádzajú niektorí autori až 20-25%, čo zodpovedá údajom pre SR, kde sa tento problém týka asi každého 5. páru. Z tohto počtu je  v približne 30% za nemožnosť počatia zodpovedný mužský faktor, v 30-40% ženský a 15-30% prípadov sa porucha nachádza u oboch partnerov.

Trend narastania počtu neplodných párov sa pripisuje jednak genotoxickým faktorom prostredia, stresu, pohlavným chorobám a zápalom v uro-gynekologickej oblasti a takisto aj odsúvaniu gravidity do neskoršieho veku. Diagnostika má zásadný význam, keďže liečba býva podľa literárnych údajov úspešná až v 50-60%.

Jednou z príčin neplodnosti môže byť aj porucha imunitného systému, resp. niektorej z jeho súčastí – priemerne sa uvádza asi 10-15% podiel imunologických faktorov z celkového počtu infertilít „neznámej“ etiológie. Do dnešného dňa bolo popísaných už niekoľko desiatok rôznych imunopatologických stavov,  ktorých dôsledkom môže byť neschopnosť počať alebo donosiť zdravé dieťa.

Možnosti laboratórnej diagnostiky u  pacientov s poruchami plodnosti

Po možných imunologických príčinách neplodnosti je potrebné pátrať po vylúčení iných možných etiologických faktorov, ku ktorým patria faktory anatomické (najmä rôzne vývojové vady pohlavných orgánov), faktory genetické (rôzne abnormality počtu či štruktúry chromozómov), hormonálne (najmä hyperprolaktinémia či hyposekrécia pohlavných hormónov a gonadotropínov, či ochorenia štítnej žľazy) a infekčné (zápaly v urogynekologickej oblasti). Po ich vylúčení je možné imunologické vyšetrenie zahájiť u nasledujúcich skupín pacientov :

1. Ženy s opakovanými spontánnymi potratmi (po 2 spontánnych potratoch bez rozdielu veku).
2. Po neúspešných pokusoch niektorej z metód asistovanej reprodukcie (ak nedôjde k počatiu, ale takisto ak nedôjde k donoseniu životaschopného plodu)- indikácia po 2 neúspešných IVF.

K nežiaducej imunitnej reakcii proti zárodku a plodu môže dôjsť vo všetkých fázach tehotenstva, kedy dochádza k imunologicky podmieneným potratom alebo predčasným pôrodom. Každý z týchto problémov môže spôsobiť iný faktor. Preto vyšetrujeme protilátky proti spermiám, vajíčkam a tiež aj bunkovú imunitu. Okrem toho sa vyšetrujú aj protilátky, ktoré nemusia súvisieť len s tehotenstvom, ale práve v tehotenstve spôsobujú ťažkosti. Sem patria napr. antifosfolipidové protilátky, ktoré môžu byť príčinou nadmernej zrážanlivosti krvi v maternici a placente.  To sa prejaví tak, že krvné zrazeniny bránia  krvi prúdiť k zárodku a dostatočne ho vyživovať.

U žien s potratmi z imunologických príčin sa biopsiami preukázalo zmnožené množstvo počtu leukocytov – hlavne makrofágov a NK buniek a ich výraznú aktiváciu. Vyššia je tiež frekvencia cytotoxických T lymfocytov reagujúcich proti otcovským antigénom s produkciou embryotoxických cytokínov predovšetkým IFNgama, TNF,  IL-1 a IL-6.

Keďže v rámci reprodukčnej imunológie existuje veľké množstvo vyšetrovacích metód a postupov, výber konkrétnych vyšetrovacích metód samozrejme naďalej zostáva na voľbe lekára v kontexte s individuálnymi potrebami konkrétneho pacienta, resp. páru.

Liečba zistených imunologických problémov

Sú dve možnosti: Imunitu vyliečiť alebo ju obísť. V prípade lokálnej imunity proti spermiám je najjednoduchšie ju obísť a použiť napr. IUI, IVF, ICSI. Tam, kde imunita bráni usadeniu embrya v maternici je potrebné imunitu utlmiť. Podávame kombinovanú liečbu na mieru každej pacientke:

• Kortikoidy (kortikosteroidy) je skupina hormónov, ktoré sa tvoria v kôre nadobličiek. Zasahujú do mnohých fyziologických procesov, ako je imunitný systém, metabolizmus cukrov, rozklad bielkovín, hladinu elektrolytov v krvi a iné. S presným a minimálnym dávkovaním potláčajú nepriaznivú imunitnú odpoveď a umožňujú plodu sa počas tehotenstva vyvíjať. Po úprave hodnôt sa  môžeme pokúsiť sa o graviditu, či už prirodzenou cestou, alebo pomocou IVF.
• Imunoglobulíny sú bielkoviny, ktoré produkujú B lymfocyty. Pri negatívnej imunitnej odpovedi ženy ich podávanie ochraňujú plod pred útokmi imunitného systému ženy.
• Infúzie intralipidov – sterilná tuková emulzia obsahuje sójový olej, lecitín a glycerín. Má schopnosť potláčať nadmerne aktivovaný imunitný systém ženy, ktorý útočí na plod. Zvyšuje tak šancu, že zárodok sa úspešne zahniezdi v maternici a tehotenstvo udrží.
• Pri autoimunitnom opakovanom potrácaní vyvolanom antifosfolipidovými a ďalšími prokoagulačnými protilátkami je vyššia tvorba zrazenín v maternici a placente, čo sa prejaví tak, že krvné zrazeniny bránia  krvi prúdiť k zárodku a dostatočne ho vyživovať.  Metódou liečebnej voľby u týchto žien je podávanie nízkych dávok kyseliny acetylosalicylovej, prípadne s  nízkomolekulárnym heparínom.
  

Dôležitý je aj dostatočný prísun vitamínu, ktorý má kľúčový význam pre zdravú mužskú  a ženskú reprodukciu. Štúdia, ktorej sa zúčastnili tri stovky zdravých mužov, dokonca ukázala pozitívny vzťah medzi pohyblivosťou spermií a hladinou vitamínu D v sére.

Čo sú nežiadúce účinky liečby?

Nežiaduci účinok lieku je nepriaznivá, nepredvídateľná reakcia na podanie lieku. Môže mať rôzny stupeň závažnosti až trvalé následky na zdraví či dokonca úmrtie. U niektorých liekov je nežiaduci účinok závislý od podanej dávky, inokedy nie. Popri známych a predvídateľných nežiaducich účinkoch sa môžu vyskytnúť aj neočakávané, teda také, ktoré doteraz neboli zaznamenané a teda ich ani nebolo možné predvídať. K nežiaducim účinkom patria aj vplyvy na možnosť počatia, tehotenstvo a vývoj plodu. Práve tie patria medzi mladými pacientkami aj pacientmi k najobávanejším, a preto Medzinárodná lieková agentúra rozlišuje päť skupín liekov podľa rizika počas tehotenstva:

• A – štúdie u tehotných nepreukázali riziko poškodenia
• B – štúdie na zvieratách nepreukázali riziko, ale kontrolované štúdie u žien neboli uskutočnené
• C – liek má preukázateľne škodlivý vplyv na vývoj plodu u zvierat, ale nie sú dostupné spoľahlivé údaje u ľudí
• D – u lieku existuje potvrdené riziko pre ľudský plod, ale z dôvodu nenahraditeľnosti v kritických situáciách môže byť podaný
• X – riziko jednoznačne prevažuje nad prínosom – teda liek nie je v tehotenstve vhodný za žiadnych okolností.

Je veľmi dôležité vedieť, že niektoré lieky môžu pôsobiť na vývoj plodu ešte mnoho týždňov či mesiacov po ukončení liečby, a preto je potrebné podľa toho plánovať tehotenstvo.

Pozor na liekové kombinácie!

Výskyt niektorých nežiaducich účinkov môže byť zvýšený kombináciou s inými liekmi. Túto okolnosť je treba mať na mysli, hlavne keď pacient prechodne musí užívať iné lieky ako sú antibiotiká, lieky proti bolesti, psychofarmaká a ďalšie.

Ako často sa nežiaduce účinky u liekov vyskytujú?

Súhrnne sú nežiaduce účinky liečby registrované u 30–40 % ambulantných pacientov. U 7 % pacientov sú natoľko závažné, že si vyžiadajú hospitalizáciu. U liekov sa nežiaduce účinky môžu vyskytnúť veľmi často (asi u 10 % liečených), často (od 1 do 10 %) alebo menej často (teda pod 1 %) až zriedkavo (pod 0,1 %). Našťastie väčšina nežiaducich účinkov patrí svojou frekvenciou výskytu medzi menej časté, nanajvýš časté. V našom texte nájdete informácie o základných skupinách liekov, ktoré sa v terapii reprodukčných porúch používajú: 

KORTIKOSTEROIDY

Do tejto skupiny patria prednizón, prednizolón, metylprednizolón.

• Veľmi často sa v prvých týždňoch po nasadení liečby kortikosteroidmi prejavuje vplyv na psychiku. Výnimočne, obvykle u predtým psychiatricky už liečených pacientov, sa môže objaviť depresia. Príznaky však obvykle bývajú opačné, chorí sa cítia plní energie, často potrebujú menej spať. Zákernosť príznakov spočíva v podcenení choroby a precenení fázy uzdravovania i vlastných síl. Pri dlhodobej liečbe kortikosteroidmi má asi 50 % liečených prejavy osteoporózy – oslabenie štruktúry kostí, označované ľudovo ako rednutie kostí. Ku kostným zmenám dochádza aj pri veľmi nízkych dávkach kortikosteroidov, napr. pri 8 mg prednizónu za deň.
• Menej často a zriedkavo sa môže objaviť u kortikosteroidnej terapie sivý očný zákal, závažné je, že častejšie u detských pacientov. Mnohokrát je preceňované riziko vzniku žalúdočných a dvanástnikových vredov. Nebezpečenstvo ich vzniku však prudko rastie, ak pacient kombinuje kortikosteroidy s tzv. nesteroidnými antireumatikami. Menej často môže viesť kortikosteroidná liečba k vzniku cukrovky, pričom riziko rastie s dávkou. Ohrození sú predovšetkým ľudia, ktorí majú k cukrovke predispozíciu, starí, chorí ľudia a pacienti, u ktorých bola slabá cukrovka síce už prítomná, ale nebola pred liečbou kortikosteroidmi odhalená. U mladého, zdravého pacienta je riziko vzniku cukrovky v dôsledku kortikosteroidnej terapie takmer nulové.
• Riziko zníženej funkcie nadobličiek U pacientov liečených kortikosteroidmi dochádza k potlačeniu osi podmozgová žľaza – nadobličky. To vedie k zníženej tvorbe prirodzených kortikosteroidných hormónov kôry nadobličiek. Potlačenie ich tvorby pretrváva rôzne dlho ešte po vysadení kortikosteroidnej liečby a do značnej miery závisí od trvania liečby a dávky. Preto je veľmi nebezpečné liečbu kortikosteroidmi vysadiť náhle – hrozí kritický stav z nedostatku tvorby prirodzených nadobličkových hormónov. Chorí sú unavení, vyčerpaní, zle tolerujú záťaž, môžu trpieť nízkym krvným tlakom, kolabujú.
• Riziko infekcií a zhoršené hojenie rán býva u pacientov liečených i malými dávkami kortikosteroidov takmer 2-krát vyššie než u zdravých jedincov.

Aké sú riziká pre plodnosť a tehotenstvo?

Kortikosteroidy boli zaradené do skupiny B, ako je uvádzané vyššie. Tieto lieky nie sú kontraindikáciou pre plánovanie počatia, ich podávanie je spojené s minimálnym, ale prítomným rizikom vzniku rázštepových chýb. Výrobcovia odporúčajú podávať kortikosteroidy v prvom trimestri tehotenstva s opatrnosťou.

Záver

Na základe aktuálnych poznatkov v oblasti reprodukčnej imunológie je zjavné, že imunopatologické mechanizmy môžu mať pomerne významný podiel na znížení reprodukčných schopností človeka. Preto má využitie dostupných diagnostických metód a následné liečebné ovplyvnenie funkcií nesprávne fungujúceho imunitného systému v starostlivosti o neplodné páry dôležité miesto. Výber jednotlivých vyšetrovacích metód u pacientov s reprodukčnými problémami, u ktorých boli predchádzajúcimi vyšetreniami vylúčené iné bežnejšie príčiny ostáva aj naďalej na ošetrujúcom lekárovi- špecialistovi a mal by sa opierať o individuálne potreby konkrétneho pacienta, resp. pacientského páru.